FDA 510(k)/De Novo/PMA: Yol Haritası ve Tuzaklar

FDA 510(k) / De Novo / PMA: Yol Haritası, Kapsam ve Strateji

ABD FDA tıbbi cihaz onay/tescil yolları, cihazın risk sınıfına, teknolojik yeniliğine ve klinik kanıt gereksinimine göre üç ana kulvarda ilerler: 510(k) (Substantial Equivalence), De Novo (yeni ve düşük-orta riskli cihazlar için sınıf oluşturma), ve PMA (Premarket Approval – yüksek riskli cihazlar için kapsamlı klinik kanıt). Kioscert (kioscert.com) yaklaşımı; doğru yolu en başta seçmek, test/klinik planı ile kalite sistemini senkron çalıştırmak ve etiket/claim stratejisini erken doğrulamaktır.

Yanlış yol seçimi (ör. 510(k) yerine De Novo veya PMA gerekliyken 510(k)’ye zorlamak) aylarca zaman ve ciddi maliyet kaybı yaratabilir. Bu nedenle ilk adım, cihaz sınıflandırması ve predicate (emsal cihaz) analizidir. Ardından test gereklilikleri, klinik ihtiyaç, tesis kayıt/UDI süreçleri, etiket/claim kontrolleri, QSR/ISO 13485 uyumu ve ithalat/gümrük planı aynı yol haritası içinde birleşmelidir.

510(k), De Novo, PMA: Ne Zaman Hangisi?

• 510(k): Pazarda predicate (emsal) cihaz varsa ve substantial equivalence gösterilebiliyorsa tercih edilir. Tipik olarak Sınıf II ve bazı Sınıf I cihazlarda kullanılır; klinik çalışma çoğu zaman zorunlu değildir, ancak performans testleri kritik önem taşır.
• De Novo: Predicate bulunmayan, ancak risk profili düşük-orta seviyede olan yenilikçi cihazlar için uygundur. De Novo ile yeni bir düzenleyici sınıf oluşturulur ve gelecek 510(k) başvurularına referans olur.
• PMA: Yüksek riskli (çoğunlukla Sınıf III) cihazlar için kapsamlı klinik kanıt ve tasarım/üretim süreç kontrolü istenir. Zaman ve maliyet açısından en ağır yoldur; planlama ve klinik strateji başarının anahtarıdır.

Yol Haritasının Temel Taşları

FDA yol haritası, teknik/regülasyon eksenlerinde kademeli doğrulama adımlarına dayanır. Kioscert metodolojisi şu sütunlara odaklanır:

• Cihaz sınıflandırması ve predicate analizi: Ürün kodu (product code), regülasyon numarası ve predicate stratejisinin erken doğrulanması.
• Test planı ve klinik gereklilikler: Performans, biyouyumluluk, elektriksel güvenlik/EMC, yazılım siber güvenliği ve gerekirse klinik çalışma tasarımı.
• Tesis kaydı ve UDI/GUDID: Firma/tesis kayıtları, cihaz listeleme ve benzersiz cihaz kimliği gerekliliklerinin entegrasyonu.
• Etiket/claim kontrolü: Endikasyon, kullanım talimatı, uyarılar ve pazarlama iddialarının 510(k)/De Novo/PMA stratejisiyle uyumu.
• QSR (21 CFR 820) / ISO 13485 uyumu: Tasarım kontrolü (Design Control), risk yönetimi ve tedarikçi kalifikasyonlarının dosya ile eşgüdümü.
• İthalat ve gümrük: Ürün kodlaması, kayıt/listing kontrolü ve sınırda belge hazır bulunuşluğu.

Stratejik Karar Ağacı (Özet)

Doğru kulvarı seçmek için şu soruları sıralı yanıtlayın:

• Predicate mevcut mu? Evet ise 510(k) olasılığı yüksektir; hayır ise De Novo veya PMA gündemdedir.
• Risk sınıfı ne? Yüksek risk/implante edilebilir/yaşam destekleyici ise PMA baskındır.
• Klinik gereksinim var mı? De Novo ve PMA’da daha güçlü klinik dayanak beklenir; 510(k)’de de gerekebilir.
• Yazılım/SaMD özelliği? Siber güvenlik, insan faktörleri ve gerçek dünya performansı ek gereklilik doğurabilir.

Cihaz Sınıflandırması ve Predicate Analizi

FDA başvuru sürecinin ilk adımı, cihazın hangi sınıfa (Class I, II veya III) girdiğini netleştirmektir. Bu sınıflandırma, ürünün risk seviyesine ve kullanım amacına göre belirlenir. Yanlış sınıflandırma, hem 510(k)/De Novo/PMA yolunun hatalı seçilmesine hem de sürecin tamamen reddedilmesine sebep olabilir.

Sınıflandırmada dikkate alınan temel kriterler:

• Kullanım amacı (intended use): Teşhis, tedavi, destek veya izleme fonksiyonu.
• Risk seviyesi: Hastaya veya kullanıcıya potansiyel zarar verme ihtimali.
• Cihaz tipi: Aktif, implant, yazılım (SaMD) veya kombine ürün.

Predicate cihaz analizi ise 510(k) başvurularının temelini oluşturur. Predicate, halihazırda FDA tarafından onaylanmış ve pazarda bulunan benzer cihazdır. Substantial equivalence (esaslı benzerlik) gösterebilmek için teknik özellikler, kullanım amacı, malzeme, enerji kaynağı ve performans kriterleri karşılaştırılır.

Test Planı ve Klinik Gereklilikler

FDA’ya yapılacak başvurularda test planı ve varsa klinik çalışma gereklilikleri dosyanın en kritik parçalarındandır. Bu plan; cihazın güvenlik, etkinlik ve performans kriterlerini nasıl ispatlayacağını gösterir.

Test Planında Yer Alan Unsurlar

• Performans testleri (bench tests, fonksiyon testleri, dayanıklılık testleri).
• Biyouyumluluk (ISO 10993 serisi).
• Elektriksel güvenlik ve EMC (IEC 60601 serisi).
• Sterilizasyon validasyonu (ISO 11135, ISO 11737 vb.).
• Yazılım ve siber güvenlik doğrulamaları (FDA guidance, IEC 62304, IEC 81001-5-1).
• Kullanılabilirlik testleri (human factors, FDA 2016 HFE guidance).

Klinik Çalışma Gereklilikleri

Klinik gereklilikler cihazın risk sınıfına göre değişir. Class I ve çoğu Class II cihazlarda yalnızca performans testleri yeterli olabilir. Ancak yüksek riskli veya yenilikçi cihazlarda klinik çalışma zorunlu hale gelir. Çalışmalar, Investigational Device Exemption (IDE) kapsamında yapılır ve FDA onayına tabidir.

Tesis Kaydı ve UDI/GUDID Süreçleri

FDA’ya cihaz başvurusu yapılmadan önce üretici firmanın ve üretim tesislerinin kayıtlı olması zorunludur. Bu süreç “Establishment Registration” olarak adlandırılır ve her yıl yenilenmelidir. Ayrıca cihazların tekil takibi için UDI (Unique Device Identification) sistemi ve bunun FDA veri tabanı olan GUDID (Global Unique Device Identification Database) entegrasyonu gereklidir.

Tesis Kaydı Adımları

• Üretici, yetkili temsilci, distribütör gibi tarafların FDA sistemine kaydı.
• Her bir tesis için “Owner/Operator Number” alınması.
• Yıllık kayıt yenileme ve güncel bilgilerle beyan yapılması.

UDI/GUDID Gereklilikleri

• Her cihaz ve ambalaj seviyesinde UDI kodunun oluşturulması.
• UDI-DI (Device Identifier) ve UDI-PI (Production Identifier) bileşenlerinin doğru şekilde atanması.
• Etiket ve paket üzerinde okunabilir (plain text) ve makine tarafından okunabilir (barcode/2D) formatta gösterilmesi.
• UDI verilerinin FDA GUDID veri tabanına yüklenmesi.

Etiket ve Claim (İddia) Kontrolü

FDA başvurularında etiketleme yalnızca görsel düzen değil, cihazın kullanım amacını ve güvenlik bilgilerini resmi olarak tanımlayan kritik unsurdur. Yanlış veya abartılı iddialar, cihazın reddine yol açabilir.

Etikette Yer Alması Gerekenler

• Cihaz adı, model numarası, seri/lot bilgileri.
• Kullanım amacı (indication for use) ve temel özellikler.
• Uyarılar, kontraendikasyonlar ve dikkat edilmesi gereken hususlar.
• UDI kodu ve üretici iletişim bilgileri.

Claim (İddia) Yönetimi

FDA başvurularında “claim” cihazın performans veya etkinlik iddiasıdır. Predicate cihazla kıyaslandığında iddiaların eşdeğer veya makul derecede desteklenmiş olması gerekir.

• 510(k): Predicate ile aynı veya benzer claim yapılmalı.
• De Novo: Yeni bir claim oluşturulabilir ancak test/klinik kanıt ile desteklenmeli.
• PMA: Güçlü klinik kanıtlarla desteklenmiş iddialar zorunludur.

Denetim ve QSR / ISO 13485 Uyumu

FDA başvurusu yalnızca cihaz dosyasıyla sınırlı değildir; kalite sisteminizin (QSR – 21 CFR Part 820) denetime hazır olması da zorunludur. FDA, ürün güvenliğini yalnızca cihazın test sonuçlarıyla değil, üretim ve tasarım süreçlerinizin kontrol altında olup olmadığıyla da değerlendirir. ISO 13485 sertifikasyonu, uluslararası kabul görmüş bir sistem olsa da ABD pazarı için QSR gerekliliklerinin ayrıca karşılanması gerekir.

QSR Temel Unsurları

• Tasarım Kontrolü: Design Input, Design Output, Verification & Validation, Design History File (DHF).
• Üretim Kontrolleri: Proses validasyonu, ekipman kalibrasyonu, üretim kayıtları.
• CAPA Süreci: Düzeltici ve önleyici faaliyetlerin sistematik yönetimi.
• Tedarikçi Yönetimi: Kritik tedarikçilerin kalifikasyonu ve performans takibi.
• Şikayet Yönetimi: Pazar sonrası şikayetlerin kayıt altına alınması ve analizi.

İthalat ve Gümrük Süreçleri

ABD’ye cihaz ithalatı sırasında FDA yalnızca ürünün CE veya ISO belgelerine bakmaz; kayıt ve listing bilgilerini kontrol eder. Uyumlu olmayan ürünler sınırda tutulabilir veya geri çevrilebilir. Bu nedenle ithalat/gümrük planlaması FDA başvurusuyla eş zamanlı yürütülmelidir.

İthalatta Kontrol Edilen Unsurlar

• Ürün FDA Establishment Registration sisteminde kayıtlı mı?
• Cihaz “device listing” kapsamında beyan edilmiş mi?
• Etiketler ve UDI kodları FDA formatına uygun mu?
• Gümrük belgelerinde ürün kodu (product code) ve regülasyon numarası doğru mu?

İhracatçıların Dikkat Etmesi Gerekenler

ABD’ye cihaz gönderecek üretici veya distribütörlerin a��ağıdaki adımları netleştirmesi gerekir:

• Yetkili ABD temsilcisi ataması (U.S. Agent).
• FDA ile elektronik beyan sistemi (FDA Unified Registration and Listing System – FURLS) üzerinden düzenli güncellemeler.
• Gümrük brokeri ile koordinasyon.

Sık Ret Nedenleri ve Önleme

FDA başvurularında çok sayıda firma benzer hatalar nedeniyle ret almaktadır. Bu hatalar hem zaman kaybına hem de ciddi maliyet artışına yol açar. En sık karşılaşılan ret nedenleri şunlardır:

En Yaygın Ret Sebepleri

• Eksik test raporları: Performans, biyouyumluluk, EMC veya yazılım doğrulama testlerinin olmaması.
• Klinik kanıt yetersizliği: Özellikle De Novo ve PMA başvurularında, klinik veri eksikliği.
• Predicate uyumsuzluğu: 510(k) başvurusunda seçilen predicate cihazla iddia edilen benzerliklerin yetersiz olması.
• Etiket/claim sorunları: Endikasyonun yanlış tanımlanması veya abartılı iddialar.
• QSR/ISO uyumsuzlukları: Tasarım kontrolü veya CAPA süreçlerinin denetime hazır olmaması.

Önleme Stratejileri

Başvurunun başarı şansını artırmak için şu önlemler alınmalıdır:

• Başvuru öncesi “pre-submission meeting” ile FDA’dan erken geri bildirim almak.
• Predicate cihaz seçimini çoklu alternatiflerle doğrulamak.
• Test planını ISO/IEC/FDA rehberleriyle birebir uyumlu hazırlamak.
• Etiket/claim stratejisini başvurudan önce pazarlama ekibiyle netleştirmek.
• Kalite sisteminin FDA denetimine hazır olduğundan emin olmak.

Zaman ve Maliyet Kırılımı

FDA başvuru süreçleri cihazın tipine ve seçilen yola göre farklı süre ve maliyetlerle sonuçlanır. Stratejik planlama yapılmadığında süreçler ciddi şekilde uzayabilir.

510(k) Süreci

• Ortalama süre: 3–6 ay (ek bilgi talepleriyle uzayabilir).
• Maliyet: 20.000 – 100.000 USD (testler hariç).

De Novo Süreci

• Ortalama süre: 6–12 ay.
• Maliyet: 50.000 – 250.000 USD (klinik çalışma dahil).

PMA Süreci

• Ortalama süre: 1–3 yıl.
• Maliyet: 250.000 – 1.000.000+ USD (çok merkezli klinik çalışma dahil).

Değişiklik Yönetimi

FDA onayı alındıktan sonra cihazda yapılacak her türlü dizayn, üretim süreci veya yazılım değişikliği tekrar değerlendirme gerektirebilir. Bu durum, ürünün piyasada kaldığı süre boyunca regülasyon uyumunun sürdürülebilirliği için kritik öneme sahiptir.

Değişiklik Türleri

• Küçük değişiklikler: Ambalaj güncellemeleri, görsel düzenlemeler veya kullanıcı kılavuzunda ufak revizyonlar.
• Orta ölçekli değişiklikler: Yazılım versiyon güncellemeleri, üretim hattında ekipman değişiklikleri.
• Büyük değişiklikler: Yeni bir endikasyon eklenmesi, malzeme değişimi, güvenlik özelliklerinin değiştirilmesi.

FDA’ya Bildirim Gereklilikleri

• 510(k) Supplements: Substantial equivalence değişikliklerinde ek başvuru yapılmalıdır.
• PMA Supplements: PMA kapsamında yapılan her değişiklik FDA onayına tabidir (panel review gerekebilir).
• Annual Reports: Bazı durumlarda değişiklikler yıllık rapor kapsamında FDA’ya bildirilebilir.

Post-Market Gözetim

FDA onayından sonra cihazların güvenli kullanımını sağlamak için post-market gözetim zorunludur. Bu, cihazın pazara çıktıktan sonraki performansının, şikayetlerin ve olası advers olayların sistematik şekilde izlenmesi anlamına gelir.

Post-Market Gözetimin Unsurları

• Şikayet yönetimi: Kullanıcı geri bildirimleri kayıt altına alınmalı ve kök neden analizi yapılmalıdır.
• Advers olay raporlaması (MDR – Medical Device Reporting): FDA’ya raporlanması gereken olaylar 30 gün içinde bildirilmelidir.
• Post-market klinik takip: Yüksek riskli cihazlarda gerçek dünya verileri toplanarak etkinlik ve güvenlik doğrulanır.
• Geri çağırma yönetimi: Cihazda ciddi risk tespit edilirse hızlı ve şeffaf bir geri çağırma planı uygulanmalıdır.

FDA Denetimleri

FDA, onay sonrası rutin ve habersiz denetimler gerçekleştirebilir. Bu denetimlerde özellikle CAPA süreçleri, şikayet kayıtları ve risk yönetim dosyaları detaylı şekilde incelenir.

Sonuç ve Özet: FDA 510(k) / De Novo / PMA Yol Haritası

FDA’ya yapılacak 510(k), De Novo veya PMA başvuruları, yalnızca teknik belgelerden ibaret değildir; aynı zamanda stratejik planlama, risk yönetimi ve kalite sistemlerinin entegrasyonu ile yürütülmelidir. Yanlış yol seçimi, predicate analizinde hatalar veya eksik klinik kanıtlar süreci aylarca geciktirebilir ve yüksek maliyetlere yol açabilir.

Başarı İçin Temel Faktörler

• Doğru sınıflandırma: Cihazın risk seviyesini ve kullanım amacını net tanımlamak.
• Predicate analizi: 510(k) için benzer cihazların kapsamlı değerlendirilmesi.
• Kapsamlı test planı: Performans, biyouyumluluk, yazılım ve EMC testlerini eksiksiz yapmak.
• Klinik kanıt: Gereken durumlarda güçlü klinik veriler sağlamak.
• Kalite sistem uyumu: QSR ve ISO 13485 süreçlerini entegre şekilde yürütmek.
• Post-market gözetim: Şikayet yönetimi, advers olay raporlaması ve geri çağırma planlarını aktif tutmak.

Kioscert Yaklaşımı

Kioscert, firmaların FDA onay süreçlerini hızlandırmak için entegre regülasyon danışmanlığı sağlar. Predicate analizi, test/klinik stratejisi, etiket-claim doğrulaması ve QSR denetim hazırlıkları tek çatı altında yürütülür. Böylece firmalar hem zaman hem maliyet tasarrufu elde eder, hem de pazara girişte riskleri minimize eder.